Nosiseptor (Reseptor Nyeri)

Nosiseptor merupakan suatu kelas aferen primer yang terspesialisasi dimana memberikan respon terhadap rangsangan yang intens dan berbahaya pada kulit, otot, sendi, viseral, maupun pembuluh darah.

Nosiseptor bersifat khas dimana mereka secara khusus berespon terhadap berbagai bentuk energi yang menghasilkan cedera (rangsangan panas, mekanis, dan kimiawi) serta memberikan informasi pada CNS berkaitan dengan lokasi maupun intensitas rangsangan yang berbahaya.

Pada jaringan normal, nosiseptor adalah tidak aktif hingga mereka dirangsang oleh energi yang cukup untuk mencapai ambang rangsangan (istirahat). Dengan demikian, nosiseptor mencegah perambatan sinyal acak (fungsi penapisan) menuju CNS dalam interpretasi nyeri. Jenis nosiseptor spesifik bereaksi terhadap jenis rangsangan yang berbeda.

Secara umum, serabut serat-C aferen tanpa mielinisasi (kecepatan konduksi < 2 m per detik) memiliki bidang reseptif sekitar 100 mm2 pada manusia dan sinyal nyeri terbakar dari rangsangan panas intens yang diaplikasikan pada kulit maupun nyeri dari tekanan berkelanjutan.

Dua jenis serat-A aferen nosiseptif termielinisasi (kecepatan konduksi > 2 m per detik) diketahui. Serat tipe-I (termasuk Aβ dan beberapa Aδ) merupakan mekanoreseptor ambang-tinggi khusus dan biasanya bersifat responsif terhadap rangsangan panas, mekanis, dan kimiawi serta kemudian dirujuk sebagai nosiseptor polimodal.

Serat tipe-II (serat Aδ dengan kecepatan konduksi lebih rendah sekitar 15 m per detik) tidak memiliki respon yang nyata terhadap rangsangan mekanis dan dipikirkan sebagai sinyal sensasi nyeri pertama dari rangsangan panas. Nyeri baik dari rangsangan kimiawi dan dingin ditransduksikan oleh nosiseptor dimana sinyal nyeri dikonduksikan menuju CNS melalui baik serat saraf termielinisasi maupun tidak termielinisasi.

Sensitisasi Nosiseptor

Sensitisasi nosiseptor merujuk pada peningkatan responsivisitas neuron-neuron perifer yang bertanggung jawab pada transmisi nyeri terhadap rangsangan panas, dingin, mekanis, ataupun kimiawi. Sensitisasi nosiseptor kerap kali terjadi serta berhubungan dengan pelepasan berbagai mediator inflamasi maupun adaptasi jalur pensinyalan dalam neuron sensoris utama yang diinduksi oleh rangsangan berbahaya.

Pada sebagian besar kasus inflamasi akut, proses inflamasi secara alami membaik seiring dengan penyembuhan jaringan maupun hilangnya sensitisasi perifer dan nosiseptor yang kembali pada nilai ambang istirahat aslinya.

Nyeri kronis, bagaimanapun, terjadi apabila berbagai keadaan yang dihubungkan dengan inflamasi tidak membaik, yang menghasilkan sensitisasi jalur pensinyalan nyeri perifer dan sentral serta meningkatkan sensasi nyeri terhadap rangsangan nyeri secara normal (hiperalgesia) dan persepsi sensasi nyeri sebagai respon terhadap rangsangan tidak nyeri secara umum (alodinia). Sejumlah bahan kimia endogen, neurotransmiter, berbagai peptida (seperti substansi P, peptida yang berkaitan dengan gen kalsitonin atau CGRP, bradikinin), eikosanoid, dan berbagai lipid terkait (prostaglandin, thromboxane, leukotrin, endokanabinoid), neutropin, sitokin, dan kemokin, serta protease ekstraseluler dan proton, secara signifikan berkontribusi terhadap proses sensitisasi nosisepsi dan neuronal selama inflamasi perifer dan cedera saraf.

Sebagian besar mediator ini tidaklah secara konstitutif disimpan melainkan disintesis secara de novo pada lokasi cedera. Agen-agen berkontribusi terhadap nyeri melalui dua mekanisme utama. Beberapa agen ini (contohnya bradikinin, proton, prostaglandin E2, purine, dan sitokin) dapat secara langsung mengaktifkan nosiseptor dan/atau menginduksi sensitisasi respon nosiseptor terhadap rangsangan nyeri, sedangkan yang lainnya (contohnya serotonin, histamine, metabolit asam arakidonat, dan sitokin) mungkin mengaktifkan berbagai sel inflamasi, yang sebaliknya melepaskan sitokin sitokin, dengan demikian berujung pada sensitisasi. Variasi mediator kimiawi yang dilepaskan selama inflamasi atau peradangan dapat meningkatkan respon nosiseptor (Gambar 6-1).

Sejumlah reseptor dan kanal ion telah diidentifikasi pada neuron ganglion akar dorsalis dan serat nosiseptif aferen terminal perifer. Berbagai reseptor ini, termasuk purinergik, metabotropik glutamatergik, takinin, resptor TRPV 1 dan reseptor-reseptor neurotropik, maupun berbagai kanal ion (contohnya Nav1.8) dalam neuron sensoris primer mungkin juga mengalami adaptasi yang signifikan setelah rangsangan berbahaya, secara bermakna menurunkan pencetusan ambang  nosiseptor serta secara kritis berkontribusi terhadap induksi dan pemeliharaan sensitisasi neuronal, yang bermanifestasi sebagai alodinia dan hiperalgesia.

Hiperalgesia Primer dan Hiperalgesia Sekunder

Secara umum, cedera jaringan dan inflamasi mungkin mengaktifkan serangkaian kejadian yang berujung pada peningkatan nyeri sebagai respon terhadap suatu rangsangan berbahaya yang diberikan, dikenal sebagai hiperalgesia (contohnya tusukan peniti menyebabkan nyeri hebat). Hiperalgesia didefinisikan sebagai suatu pergeseran ke arah kiri pada fungsi respon-rangsangan yang berhubungan dengan besaran nyeri terhadap intensitas rangsangan. Hiperalgesia adalah suatu gambaran konsisten yang tampak setelah cedera jaringan somatik maupun viseral dan inflamasi.

Hiperalgesia pada lokasi asli cedera disebut dengan hiperalgesia primer, dan hiperalgesia pada jaringan yang tidak mengalami cedera sekitar lokasi cedera disebut dengan hiperalgesia sekunder.

Hiperalgesia primer biasanya bermanifestasi sebagai penurunan ambang nyeri, peningkatan respon terhadap rangsangan di atas nilai ambang, nyeri spontan, dan perluasan bidang reseptif.

Sementara hiperalgesia primer dicirikan dengan kehadiran peningkatan nyeri dari rangsangan panas dan mekanis, hiperalgesia sekunder dicirikan dengan peningkatan respon nyeri hanya terhadap rangsangan mekanis. Hal ini biasanya diterima bahwa interaksi antara berbagai mediator proinflamasi dan reseptornya dalam nosiseptor berujung pada induksi hiperalgesia primer, serta sensitisasi sirkuit neuronal sentral terhadap pengolahan informasi nosiseptif dapat menjelaskan hiperalgesia sekunder setelah cedera jaringan.

Gambar 6-1. Mekanisme seluler mendasari sensitisasi nosiseptor yang diinduksi oleh inflamasi perifer. Sel-sel

imun teraktivasi (makrofag, sel mast, dan sel imun lainnya) serta berbagai mediator kimiawi yang dilepaskan

oleh cedera sel, secara langsung atau tidak langsung menyebabkan kepekaan pada bagian ujung saraf perifer.

A2, reseptor A2 adenosine; ASIC, kanal ion merasakan-asam; B2/B1, resptor bradikinin B2/B1; CRH, hormin

pelepasa kortikotropin; EP, reseptor prostanoid E; GIRK, kanal potassium memperbaiki aliran masuk menempel

pada protein G; H1, reseptor histamin H1; iGluR, reseptor glutamate ionotropik; IL-1β, interleukin-1β; MGluR,

reseptor glutamate metabotropik; NGF, faktor pertumbuhan saraf; P2X3, reseptor purinergik kanal ion 3

bergerbang ligan P2X; PAF, faktor pengaktivasi platelet; PGE2, prostaglandin E2; PKA, protein kinase A; PKC,

protein kinase C; SP, substansi P; SSTR2a, reseptor 2a somatostatin; TNFα, faktor tumor nekrosis alpha; TrkA,

tirosin kinase reseptor A; TRPV1, reseptor transien potensial vanilloid reseptor 1; TTXr, kanal natrium resisten

tetrodotoksin; µ, reseptor opioid µ; M2, reseptor muskarinik; 5HT, serotonin; LIF, faktor inhibitor leukemia.